免疫检查点抑制剂相关心肌监测与管理中国专

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免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibi?tors，ICIs）是近年来肿瘤治疗的重要进展，其主要机制是通过抗体抑制免疫检查点（immunecheckpoint，IC）的活性，恢复并提高效应T淋巴细胞特异性识别和杀伤肿瘤细胞的能力，从而增强全身抗肿瘤免疫应答系统的反应。

ICIs为患者带来显著生存获益的同时，对各器官的免疫毒性成为临床中不可回避的新问题，特别是ICIs相关心肌炎在所有器官免疫毒性中致死性最高，成为导致患者短期内死亡的重要原因，病例报告数量的快速增长提示其真实发生率很可能被低估。ICIs相关心肌炎的识别和处理已成为临床医师的共同挑战。

因此，中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会、中华医学会心血管病学分会肿瘤心脏病学学组、中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会和中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会共同组织相关领域的专家制定本共识，为ICIs相关心肌炎的识别和处理已成为临床医师的共同挑战。

一：流行病学

发生时间：中位发生时间27天；一般＜90天；

二：发生机制

ICI相关的心肌炎的确切机制尚不明确，推断如下：

l有的患者心肌和肿瘤细胞中有共同的高频T淋巴细胞受体序列，推测应用ICIs后被激活的T淋巴细胞不仅可以靶向识别肿瘤，也可能识别骨骼肌和心肌共有抗原，从而诱发自身免疫性淋巴细胞性心肌炎

l心脏组织镜下可见大量CD3+T淋巴细胞浸润，包括CD4+/CD8+T淋巴细胞和少数巨噬细胞(CD68+细胞)。同时，炎症因子的产生促进了T细胞的活动。

l心肌和T细胞上PD-L1的表达升高也与ICI相关的心脏毒性有关。

三：临床表现

l初期症状：乏力，心悸，气短，进一步发展为端坐呼吸，下肢浮肿，甚至猝死

l典型心肌炎临床综合征：心悸，胸痛，急性或者慢性心力衰竭，心包炎，心包积液。

lECG表现为：房室传导阻滞。

l实验室检查：cTn,BNP或者NT-proBNP,Mb,CK,CK-MB,AST,LDH升高，如同时合并肌炎则Mb和CK显著升高。

四：诊断及诊断流程图

怀疑心肌炎:接受ICIs治疗后患者出现以下一种或多种情况时，需警惕心肌炎可能：

1）无法用其他原因解释的新发症状，如胸痛、呼吸困难、心悸、下肢浮肿和不明原因心源性休克等；

2）与基线比较，心脏损伤生物标志物明显异常，如Mb、CK及CK-MB、乳酸脱氢酶、天门冬氨酸氨基转移酶、cTn、利钠肽升高等；

3）心电图出现新发的各种类型传导阻滞、ST-T改变、QRS波群增宽或心动过速等；

4）超声心动图新出现节段运动异常、左室壁增厚或心室扩张或LVEF下降等；

5）胸部影像（X线或CT）新出现的心影增大；

6）免疫性肌炎或重症肌无力。

注：CMR是无创诊断病因所致心肌炎的金标准，但是对于免疫性心肌炎诊断敏感度不足

五：分级及诊断

六：鉴别诊断

1）ACS：部分ICIs相关心肌炎的临床表现、心电图和心脏损伤标志物变化等方面与ACS（包括不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死）相似，如无法区分，需请心血管内科医师会诊。心电图符合ST段抬高型心肌梗死时需要呼叫胸痛中心进行急诊冠脉造影明确诊断。

2）肺栓塞（PE）：肿瘤患者是PE高危人群，其症状、心电图表现和心脏生物标志物异常与ICIs相关心肌炎也存在诸多相似之处。D-二聚体阴性有助于排除PE，如D-二聚体阳性，则根据PE可能性评分，遵循PE诊断流程图，结合血气分析、超声心动图、

静脉超声、必要时肺动脉CTA检查进行鉴别诊断。

3）其他原因所致的心功能不全或心力衰竭：遗传性心肌病、先天性心脏病、既往心血管疾病进展、存在其他导致心力衰竭的药物或毒素（如铂剂、蒽环类药物、酒精等），此时通常利钠肽明显升高，而cTn无升高或轻度升高，结合家族史、个人史、疾病史和CMR有助于鉴别。

4）其他原因所致的心律失常：其他抗癌药物、离子紊乱、自身心血管疾病进展、邻近肿瘤压迫等可引起室上性早搏、室性早搏、心房颤动等心律失常，此时通常cTn无升高，部分心律失常患者可能伴有利钠肽轻度升高。

5）其他疾病所致的cTn和利钠肽轻度升高：肾功能衰竭、原有心血管疾病、败血症等。

6）其他原因所致的心肌炎：病毒、细菌、真菌、螺旋体、立克次体、原虫、蠕虫等感染性心肌炎，或结缔组织病、巨细胞心肌炎或结节病等非感染性心肌炎。鉴于患者接受ICIs治疗这一明确的致心肌炎因素，除非患者有确切的病毒感染史或临床信息提示其他原因所致心肌炎可能，否则无需常规鉴别其他原因所致的心肌炎。对按照ICIs相关心肌炎进行治疗无改善的患者，需要重新评估病情，再次进行相关鉴别诊断，依据医疗机构能力考虑实施EMB。

七：管理流程图

八：糖皮质激素使用原则

不稳定的亚临床心肌损伤（cTn进行性升高）

口服泼尼松1～2mg/kg/d，5～7天后开始减量，以后每1～2周减量一次，减量过程不宜短于4~6周，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。

轻症型心肌炎

静脉注射甲基强的松龙1～2mg/kg/d，或视情况口服等效泼尼松5～7天（甲基强的松龙4mg=泼尼松5mg），病情改善后开始减量，每1～2周减量1次，减量过程不宜短于4～６周，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用。

重症型和危重型心肌炎

静脉注射甲基强的松龙（1g/d）冲击治疗3～5天，病情改善后甲基强的松龙改为1～2mg/kg/d（视情况缓慢过渡到口服等效泼尼松），待传导阻滞及心功能恢复后开始减量，每1～2周减量1次，减量过程可能持续6～8周，甚至更长，直至心脏损伤生物标志物恢复到基线水平后停用

激素调整

在激素减量过程中，如心肌炎再次加重，可视情况选择上调激素剂量或联合吗替麦考酚酯（MMF）、他克莫司、英夫利昔单抗等其中1种药物。此后激素减量过程中缩小相邻两次激素剂量梯度，延长相邻两次减量时间间隔。

九：联合治疗原则

轻症型心肌炎患者

接受糖皮质激素常规剂量治疗3～5天后如病情无改善，推荐适当增加糖皮质激素剂量或增加一类其他药物（MMF或IVIG）

重症型心肌炎患者

接受糖皮质激素冲击剂量治疗24小时后如病情无改善，推荐增加1～2类其他药物联合或序贯应用（1种化学药物或1种生物制剂+IVIG），ATG或阿仑单抗可能优于其他生物制剂。

危重型心肌炎患者

接受糖皮质激素冲击治疗24h后如病情无改善，推荐增加1～2类甚至3类其他治疗药物（1种化学药物+1～２种生物制剂+IVIG），也可以考虑起始即选择糖皮质激素冲击剂量联合上述药物治疗。

如医疗机构条件许可且患者预期寿命较长，可以考虑联合血浆置换和淋巴细胞清除以及生命支持治疗等措施。

十：监测频率流程

亚临床心肌损伤

对确定为ICIs相关的亚临床心肌损伤，推荐将cTn和心电图监测频率增加，至少每周1次，连续数周，如cTn水平恢复到基线或保持相对稳定且无新出现的心电图或影像学异常，可将监测频率降低到每个治疗周期前1次。

激素减量期间

推荐在激素减量期间每周随访1次，内容包括症状体征、心电图和心脏生物标志物，部分患者可能在减量过程中出现免疫不良事件急剧恶化

激素停用后

推荐在激素停用后的3个月内，至少每2～3周随访1次，内容包括症状体征、心电图和心脏生物标志物。

十一：重启免疫治疗建议

亚临床心肌损伤患者重启ICIs治疗

cTn恢复到基线水平后，可以重启ICIs治疗；

接受1种ICIs治疗的患者，如再次出现稳定的亚临床心肌损伤，可以在严密观察下继续ICIs治疗；

接受1种ICIs治疗的患者，继续原ICIs治疗后如再次出现持续进展的亚临床心肌损伤，再次治愈后考虑更换其他ICIs；

原方案为PD-1或PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗者，参考上述重启策略，或考虑改为抗PD-1或抗PD-L1单药治疗。

明确诊断的心肌炎治愈后重启ICIs治疗

任何程度的ICIs相关心肌炎在未彻底治愈前均不推荐重启ICIs治疗。

G2级以上心肌炎通常不建议重启ICIs治疗。

如患者无其他替代治疗方案，确需重启ICIs治疗，应由心血管内科医师和肿瘤科医师及患者共同讨论后决定。

原方案为PD-1或PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗者可以考虑改为抗PD-1或抗PD-L1单药治疗。

重启ICIs治疗后的注意事项：

所有重启ICIs治疗的患者均需更密切观察症状变化及增加心脏生物标志物监测频率。

个别患者可能在重启ICIs治疗时出现免疫不良事件急剧恶化。再次出现ICIs相关心肌炎则必须永久停用ICIs

总结

心肌炎是ICIs相关的高致死性免疫不良反应，因症状不典型，确诊时通常为严重阶段，采用PMS策略可以及时发现亚临床心肌损伤或轻症型心肌炎，有望减少严重心肌炎的发生。早期、足量的糖皮质激素有助于改善患者预后，危重患者常需联合多种药物和非药物治疗措施，重启ICIs治疗需遵循个体化的原则，平衡患者肿瘤治疗的风险和获益，避免出现治疗肿瘤却加速患者死亡现象。

参考文献

ChinJClinOncol.Vol.47.No.20

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