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●期刊：AdvancedScience

●IF=15.8

●发表时间：-04

导读

作者通过分析肝衰竭（ACLF）患者的代谢模式，揭示肝衰竭（ACLF）代谢重编程机制，提出肝衰竭（ACLF）新的治疗策略。在研究中，作者确定了HBV相关ACLF患者的代谢特征：糖酵解，三羧酸（TCA）循环和尿素循环受到抑制以及脂肪酸氧化（FAO）和谷氨酰胺过高。这些影响主要归因于高氨血症和缺氧。进一步的体外研究发现，在高氨血症和低氧的微环境中，FAO转变为糖酵解可以改善肝细胞存活。在一项随机临床试验中证实，使用曲美他嗪（TMZ）可以抑制FAO从而改善HBV相关ACLF患者的预后。

研究流程研究结果01

ACLF患者肝组织中的代谢特征

作者首先分析了9例HBV相关ACLF患者和15例肝血管瘤患者（正常对照）的肝组织代谢模式。与正常对照组相比，ACLF患者的肝组织对糖酵解和氧化磷酸化均表现出抑制作用，甘油3磷酸酯，磷酸烯醇丙酮酸，富马酸酯和苹果酸水平降低证明了这一点（图1A）。在ACLF患者肝组织中柠檬酸盐和异柠檬酸盐的水平增加，而谷氨酰胺水平降低，提示谷氨酰胺回补增强（图1A）。与这些结果一致的是与糖酵解和TCA循环相关酶乳酸脱氢酶A（LDHA），乳酸脱氢酶B（LDHB），丙酮酸脱氢酶（PDHβ），丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）表达受到抑制（图1B）。此外，和CPT1活性相关酶三磷酸腺苷（ATP）的柠檬酸裂合酶（ACLY）和肉碱棕榈1（CPT1）表达上调（图1C，E），表明脂肪酸的代谢活性包括生物合成和氧化作用增强。此外，ACLF患者肝组织中尿素循环主限速酶精氨基琥珀酸合酶1（ASS1）和氨甲酰磷酸合成酶1表达减弱（图1D）。这些结果为ACLF患者肝功能异常的代谢特征提供了一些启示：糖酵解，TCA循环和尿素循环受到抑制，但FAO和谷氨酰胺的反应增强。

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Fig.1

ACLF患者肝脏组织中的代谢谱

02

在低氧的情况下，高氨血症有助于ACLF肝组织中代谢模式改变

为了了解ACLF中代谢重编程的机制，作者建立了一个模拟ACLF患者肝细胞微环境的体外模型。作者发现体外低氧诱导氨积累，这是ACLF中一个重要的代谢模式（图2A）。此外糖酵解，三羧酸循环，尿素循环，和谷氨酰胺回补被抑制，但FAO增强（图2B-E）。为了进一步确定因氨暴露而引起的代谢变化，作者使用了稳定的同位素标记技术，发现暴露于氨的肝细胞中的谷氨酰胺被抑制。这些结果证实了氨抑制了肝细胞中糖酵解，TCA循环，尿素循环，但增强了脂肪酸代谢。这些代谢变化与ACLF患者中观察到代谢相似。作者发现，缺氧和高氨血症抑制糖酵解和谷氨酰胺回补（图2F）。因此，作者推测在低氧的情况下，高氨血症导致ACLF肝组织中代谢模式的改变。

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Fig.2

暴露于高氨血症和低氧血症的Chang肝细胞的代谢状态

03

暴露于高氨血症和低氧症后Chang肝细胞存活的代谢机制

为了探索ACLF期间肝细胞存活的机制，作者比较了幸存的Chang肝细胞与暴露于高氨血症的Chang肝细胞之间代谢模式的差异。在整个细胞群中，存活的细胞表现出糖酵解增强（图3A）。因此，作者推测增强的糖酵解可能有助于肝细胞在缺氧和高氨血症条件下存活。关于高氨血症，通常对肝性脑病患者使用L-鸟氨酸和L-天冬氨酸（LOLA）药物，因为它可通过增加尿素循环中的尿素生成来去除氨气。然而，作者先前的研究表明，在体外高氨血症条件下，LOLA不能提高细胞存活率或改善LF患者的生存率。作者较早的研究发现，直接通过果糖二磷酸（FDP）增强糖酵解不能改善ACLF患者的预后。

为了更详细地研究ACLF中的代谢重编程，作者将重点放在增强FAO上，因为除了糖酵解和氧化磷酸化外，FAO还被认为是细胞的主要能源。基于对ACLF患者代谢重编程机制的见解，作者提出了一种针对ACLF患者的新型治疗策略：抑制FAO。脂肪酸的氧化主要由线粒体中的β-氧化酶链催化，其中3-酮酰基-CoA硫解酶是β-氧化链的催化氧化酶系统之一。曲美他嗪是3-酮酰基-CoA硫解酶的特异性抑制剂，通过将能量代谢从FAO转换为糖酵解来减轻心肌损伤，已使用了数十年。因此，它是抑制肝细胞中FAO的潜在候选者。在暴露于高氨血症中，曲美他嗪（TMZ）增加肝组织中糖酵解（图3B，C）、降低氨水平（图3D）、氧化磷酸化增强（图3E，F）。此外，TMZ有效降低了微环境中肝细胞的凋亡率。

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Fig.3

暴露于高氨血症和低氧后，基于代谢的机制可使Chang肝细胞存活

04

通过TMZ抑制ACLF肝细胞FAQ的疗效

为了评估TMZ在ACLF患者中的疗效。作者首先采用PET-CT评估ACLF患者肝组织中的糖代谢。作者发现ACLF肝脏样品中18F-氟代脱氧葡萄糖水平较低（图4A，B）。此外，作者进行了随机临床试验（图4C）。通过Kaplan-Meier分析发现，TMZ显著增加ACLF患者的总生存期（OS）（图4D）。亚组分析显示，TMZ可显著改善丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）低于UL-1患者的预后。由于严重的ACLF通常会导致转氨酶水平降低，因此这些结果表明TMZ在患有严重ACLF的患者中特别有价值。

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Fig.4

评价TMZ对ACLF患者的疗效

总结

本文通过代谢组、同位素标记代谢流等技术分析ACLF患者的代谢模式，揭示了肝衰竭的代谢重编程机制，提出ACLF患者新的治疗策略。

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武汉迈特维尔医学科技有限公司（简称“迈维代谢”）位于武汉国家生物产业基地--光谷生物城，专注于提供领先的代谢组学技术开发及服务。迈维代谢创新了“广泛靶向代谢组”技术，基于“代谢组+基因组+转录组”的技术路线，近年来以通讯作者身份在Cell、NatureGenetics、NatureCommunications、PNAS、PlantCell、CurrentOpinioninPlantBiology等国际学术期刊发表多篇论文，引领基因组时代的代谢生物学研究新方向。

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